En casi todos los vertebrados, el endoesqueleto está compuesto por hueso. El hueso es un tejido vivo que, además de soportar y proteger, también es el principal reservorio de calcio y fósforo. A diferencia de la concha de la ostra y de la cubierta corporal del saltamontes, el hueso tiene capacidad de remodelación después de alcanzar el tamaño definitivo, lo que permite su reparación en caso de fractura (o rotura). Los únicos vertebrados que no tienen ese tipo de esqueleto son los peces cartilaginosos, un grupo de peces entre los que se incluyen los tiburones y las rayas. Como su nombre indica, el esqueleto de estas especies está compuesto de cartílago, un tejido fibroso que otros vertebrados poseen especialmente en las articulaciones.
Las vértebras que componen la columna vertebral están unidas por ligamentos de tejido conjuntivo, aunque entre una vértebra y la siguiente hay un grueso disco fibroso de cartílago, denominado disco intervertebral, que forma la articulación principal entre dos vértebras adyacentes. Estos discos intervertebrales permiten un cierto movimiento y, como resultado, la columna vertebral puede doblarse. El movimiento de la columna depende del número de vértebras que la componen y la forma que tienen. Las ranas, por ejemplo, solo tienen unas nueve vértebras y sus columnas vertebrales casi no pueden flexionarse. Los seres humanos tienen 33 vértebras, haciendo la columna mucho más flexible y algunas serpientes tienen más de 400 vértebras, lo que les permite enrollar totalmente su cuerpo.
Además de la columna vertebral, los vertebrados comparten muchas otras características. La forma típica del cuerpo de los vertebrados es alargada, con simetría bilateral, y con los órganos de los sentidos muy desarrollados y localizados en la cabeza. La mayoría de los vertebrados tienen mandíbulas y poseen el encéfalo protegido por una caja ósea llamada cráneo. Casi todos tienen extremidades, pero la forma y uso de las mismas varía enormemente, debido a que algunos animales han debido adaptarse a hábitats que exigían gran especialización. Los peces, por ejemplo, tienen varias aletas pares y una aleta caudal, mientras que los demás vertebrados tienen cuatro extremidades o descienden de antepasados que tenían cuatro extremidades. Los animales con cuatro extremidades, conocidos como tetrápodos, utilizan sus extremidades para nadar, andar, correr o volar.
Aunque los vertebrados no tienen esqueletos externos, a menudo poseen una serie de estructuras anatómicas que los protegen. La mayoría de los peces poseen el cuerpo cubierto de escamas, mientras que las aves y los mamíferos tienen los cuerpos cubiertos de plumas o pelo respectivamente. Los pelos y las plumas no son tan duros como las escamas, aunque tienen otras funciones además de la protección del cuerpo. Una de las más importantes es el aislamiento térmico. Esas estructuras protectoras permiten a las aves y mamíferos regular la temperatura interna de su cuerpo, gracias a lo cual pueden permanecer activos en un amplio rango de temperaturas.
Las hendiduras branquiales faríngeas propias de los cordados, están presentes en algún estado del ciclo vital de los vertebrados. En los organismos acuáticos estas hendiduras branquiales se asocian con branquias filamentosas muy vascularizadas, y juntos actúan como sistema respiratorio durante toda la vida. Los anfibios y los vertebrados terrestres respiran mediante pulmones, pero utilizan las hendiduras branquiales solo cuando presentan estados larvarios en su desarrollo, y tienen un carácter vestigial en todos los individuos adultos.
Los sistemas urogenital y excretor se sitúan al final del tracto digestivo y tienen aberturas ventrales cerca del extremo posterior del cuerpo. El corazón y los principales conductos circulatorios ocupan una posición dorsal con respecto al aparato digestivo. El tronco contiene una cavidad corporal, o cavidad celómica, revestida de peritoneo, dentro de la cual están suspendidos muchos de los órganos viscerales por medio del mesenterio. El sistema muscular se compone de bloques segmentados de tejido muscular, y se caracteriza por su simetría bilateral. Esta segmentación y esta simetría se repiten en los sistemas nervioso, circulatorio y urogenital, así como en los elementos esqueléticos del cuerpo.
La reproducción de todos los vertebrados es sexual y nacen de huevos o dan a luz crías vivas; entre las escasas excepciones a esta regla se encuentran los huicos (o lagartos cola de látigo), los cuales se pueden reproducir sin fecundación, en un proceso denominado partenogénesis.