El descubrimiento de la radiactividad del mineral de uranio, llevado a cabo en 1896 por Becquerel, también facilitó la comprensión de la estructura atómica. En los años siguientes se comprobó que la radiación de los materiales radiactivos estaba formada por tres tipos de emisiones: los llamados rayos alfa, beta y gamma. Rutherford estableció que los primeros eran núcleos de átomos de helio, y Becquerel demostró que los segundos eran electrones muy rápidos. Los rayos gamma resultaron ser radiación electromagnética de muy alta frecuencia. En 1898, los físicos franceses Marie y Pierre Curie aislaron dos elementos muy radiactivos, el radio y el polonio, a partir del mineral de uranio, con lo que demostraron que las radiaciones pueden identificarse con determinados elementos. En 1903, Rutherford y el químico y físico británico Frederick Soddy demostraron que la emisión de rayos alfa o beta provoca la transmutación del núcleo del elemento emisor en un núcleo de un elemento diferente. Poco después se comprobó que los procesos radiactivos son aleatorios y sólo se pueden estudiar desde un punto de vista estadístico: no existe ningún método para indicar qué núcleo de un átomo de un material radiactivo se desintegrará en un momento dado. Estos avances, además de llevar al modelo atómico de Rutherford y Bohr, también sugerían que los rayos alfa, beta y gamma sólo podían proceder de núcleos de átomos muy pesados. En 1919, Rutherford bombardeó núcleos de nitrógeno con partículas alfa y los convirtió en núcleos de hidrógeno y oxígeno, con lo que logró la primera transmutación artificial de elementos.
Entretanto, el conocimiento de la naturaleza y abundancia de los isótopos iba creciendo, debido en gran medida al desarrollo del espectrómetro de masas. Surgió un modelo atómico en el que el núcleo contenía toda la carga positiva y casi toda la masa del átomo. Los portadores de la carga nuclear fueron identificados como protones, pero sólo podía explicarse la masa del núcleo si existían otras partículas adicionales sin carga (salvo en el caso del hidrógeno, cuyo núcleo está formado sólo por un protón). En 1932, el físico británico James Chadwick descubrió el neutrón, una partícula eléctricamente neutra cuya masa es igual a 1,675 × 10-27 kg, algo mayor que la del protón. Los núcleos atómicos resultaron pues estar formados por protones y neutrones (llamados colectivamente nucleones), y el número atómico del elemento corresponde al número de protones del núcleo; por otra parte, el número másico, también denominado número isotópico, corresponde a la suma del número de protones y neutrones. Por ejemplo, todos los átomos de oxígeno (cuyo número atómico es 8) tienen ocho protones, pero los tres isótopos de oxígeno 16O, 17O y 18O contienen respectivamente ocho, nueve y diez neutrones en su núcleo.
Las cargas eléctricas positivas se repelen, y puesto que los núcleos atómicos (salvo el del hidrógeno) tienen más de un protón, se desintegrarían a no ser por una fuerza atractiva muy intensa, la llamada interacción nuclear fuerte, que mantiene unidos los nucleones. La energía asociada con esta interacción fuerte es muy grande, millones de veces mayor que las energías características de los electrones en sus órbitas, responsables de los enlaces químicos. Por tanto, una partícula alfa (formada por dos neutrones y dos protones) tendría que superar esta intensa interacción fuerte para escapar de un núcleo radiactivo como el del uranio. El fenómeno fue explicado por los físicos estadounidenses Edward Condon, George Gamow y Ronald Wilfred Gurney, que en 1928 aplicaron la mecánica cuántica al problema de la emisión alfa y demostraron que la naturaleza estadística de los procesos nucleares permitía que las partículas alfa salieran de los núcleos radiactivos aunque su energía media fuera insuficiente para superar la interacción nuclear fuerte. La emisión beta se explicó como resultado de la desintegración de un neutrón del núcleo, que se transforma en un electrón (la partícula beta) que se expulsa rápidamente y en un protón residual. El núcleo resultante tiene un protón más que el núcleo original, por lo que su número atómico, y por tanto su posición en la tabla periódica, aumentan en una unidad; después de una emisión alfa o beta, el núcleo suele tener un exceso de energía, del que se deshace emitiendo un fotón de rayos gamma.
En todos estos procesos se libera una gran cantidad de energía, según la ecuación de Einstein E = mc2; al finalizar el proceso, la masa total de los productos es menor que la del núcleo original: esta diferencia de masa corresponde a la energía liberada (energía nuclear).
En 1932 el físico estadounidense Harold Clayton Urey descubrió el isótopo del hidrógeno denominado deuterio y lo empleó para obtener agua pesada. El núcleo de deuterio o deuterón (formado por un protón y un neutrón) constituye un excelente proyectil para inducir reacciones nucleares. Los físicos franceses Irène y Frédéric Joliot-Curie produjeron el primer núcleo radiactivo artificial en 1933-1934, con lo que comenzó la producción de radioisótopos para su empleo en arqueología, biología, medicina, química y otras ciencias.
Fermi y numerosos colaboradores emprendieron una serie de experimentos para producir elementos más pesados que el uranio bombardeando éste con neutrones. Tuvieron éxito, y en la actualidad se han creado artificialmente al menos una veintena de estos elementos transuránicos. A medida que continuaba su trabajo se produjo un descubrimiento aún más importante. Irène Joliot-Curie, los físicos alemanes Otto Hahn y Fritz Strassmann, la física austriaca Lise Meitner y el físico británico Otto Robert Frisch comprobaron que algunos núcleos de uranio se dividían en dos partes, fenómeno denominado fisión nuclear. La fisión liberaba una cantidad enorme de energía debida a la pérdida de masa, además de algunos neutrones. Estos resultados sugerían la posibilidad de una reacción en cadena automantenida, algo que lograron Fermi y su grupo en 1942, cuando hicieron funcionar el primer reactor nuclear. Los avances tecnológicos fueron rápidos; la primera bomba atómica se fabricó en 1945 como resultado de un ingente programa de investigación dirigido por el físico estadounidense J. Robert Oppenheimer, y el primer reactor nuclear destinado a la producción de electricidad entró en funcionamiento en Gran Bretaña en 1956, con una potencia de 78 megavatios (armas nucleares).
La investigación de la fuente de energía de las estrellas llevó a nuevos avances. El físico estadounidense de origen alemán Hans Bethe demostró que las estrellas obtienen su energía de una serie de reacciones nucleares que tienen lugar a temperaturas de millones de grados. En estas reacciones, cuatro núcleos de hidrógeno se convierten en un núcleo de helio, a la vez que liberan dos positrones y cantidades inmensas de energía. Este proceso de fusión nuclear se adoptó con algunas modificaciones (en gran medida a partir de ideas desarrolladas por el físico estadounidense de origen húngaro Edward Teller) como base de la bomba de fusión, o bomba de hidrógeno. Este arma, que se detonó por primera vez en 1952, era mucho más potente que la bomba de fisión o atómica; en la bomba de hidrógeno, una pequeña bomba de fisión aporta las altas temperaturas necesarias para desencadenar la fusión, también llamada reacción termonuclear.
Gran parte de las investigaciones actuales se dedican a la producción de un dispositivo de fusión controlada, no explosiva, que sería menos radiactivo que un reactor de fisión y proporcionaría una fuente casi ilimitada de energía. En diciembre de 1993 se logró un avance significativo en esa dirección cuando los investigadores de la Universidad de Princeton, en Estados Unidos, usaron el Reactor Experimental de Fusión Tokamak para producir una reacción de fusión controlada que proporcionó durante un breve tiempo una potencia de 5,6 megavatios; sin embargo el reactor consumió más energía de la que produjo.