La cadena montañosa que forma parte de los Andes centrales, entre los 27º de latitud S, en el borde meridional de la Puna, y los 39º de latitud S, en el lago Aluminé. Por el este está adosada a la cordillera Frontal.
La explicación inicial que se dio a su origen hablaba de la existencia de un antiguo geosinclinal mesozoico; actualmente, a partir de la teoría de la tectónica de placas, se considera que la cordillera es el resultado del contacto de una placa oceánica y otra continental. Contiene sedimentos marinos y grandes masas de rocas volcánicas. Tras cada empuje orogénico se desarrolló una intensa erosión que acumuló capas de sedimentos al pie de las montañas en planos inclinados y abundantes conos de deyección. Esta zona constituye un encadenamiento continuo que actúa como divisoria de aguas por el que se trazó el límite internacional.
En el norte se encuentran macizos imponentes, como los cerros Ojos del Salado (6.100 m), Incahuasi (6.620 m), San Francisco (6.000 m), Tres Cruces (6.356 m) y Pissis (6.779 m). En la provincia de La Rioja, el cerro Bonete, de 6.872 m, es la segunda cumbre de América. Por el sur, el Tupungato de 6.800 m, es la última cumbre elevada de los Andes centrales. Los pasos son altos; el de mayor tránsito es el de la localidad de Las Cuevas, en la Ruta Nacional N° 7.
La aridez del clima se manifiesta en la escasez de vegetación y en la presencia de campos de nieve sólo en las mayores elevaciones. En la parte meridional, la cordillera pierde altura y desciende la línea de nieves perpetuas, aumentando las superficies cubiertas. Numerosas corrientes de agua nacen en las nieves y glaciares de la cordillera Principal; a medida que descienden y atraviesan los valles de la cordillera Frontal van confluyendo, originando cursos de mayor importancia que constituyen los afluentes del Desaguadero.