La sustitución de un nucleótido por otro no es el único tipo posible de mutación; algunas veces se puede ganar o perder por completo un nucleótido; además, es posible que se produzcan modificaciones más obvias o graves, o que se altere la propia forma y el número de los cromosomas. Una parte del cromosoma se puede separar, invertir y después unirse de nuevo al cromosoma en el mismo lugar, a esto se le llama inversión; si el fragmento separado se une a un cromosoma distinto, o a un fragmento diferente del cromosoma original, el fenómeno se denomina translocación. Algunas veces se pierde un fragmento de un cromosoma que forma parte de una pareja de cromosomas homólogos, y este fragmento es adquirido por el otro, entonces, se dice que uno presenta una deleción o deficiencia (dependiendo si el fragmento que se pierde es intersticial o terminal, respectivamente) y el otro una duplicación; por lo general, las deficiencias o deleciones son letales en la condición homocigótica, y con frecuencia las duplicaciones también lo son. Las inversiones y las translocaciones suelen ser más viables, aunque pueden asociarse con mutaciones en los genes cerca de los puntos donde los cromosomas se han roto; es probable que la mayoría de estos reordenamientos cromosómicos sean la consecuencia de errores en el proceso de sobrecruzamiento.
Otro tipo de mutaciones se produce cuando en la meiosis fracasa la separación de una pareja de cromosomas homólogos; esto puede originar gametos (y, por lo tanto, cigotos) con cromosomas de más, y otros donde faltan uno o más cromosomas. Los individuos con un cromosoma de más se denominan trisómicos, y aquellos en los que falta uno, monosómicos. Ambas situaciones tienden a producir incapacidades graves; por ejemplo, las personas con síndrome de Down son trisómicas, con tres copias del cromosoma 21.
En la meiosis fracasa a veces la separación de un grupo completo de cromosomas; es decir, se origina un gameto con el doble del número normal de cromosomas. Si dicho gameto se une con otro que contiene el número normal de cromosomas, el descendiente tendrá tres grupos de cromosomas homólogos en lugar de los dos habituales; si se unen dos gametos con el doble del número normal de cromosomas, el descendiente estará dotado de cuatro grupos homólogos. Los organismos con grupos adicionales de cromosomas reciben el nombre de poliploides; la poliploidía es el único proceso conocido por el cual pueden surgir especies nuevas en una generación única.
Se han observado poliploides viables y fértiles casi exclusivamente en organismos hermafroditas, como la mayoría de las plantas con flores y algunos invertebrados; por lo general, las plantas poliploides son mayores y más robustas que sus antecesoras diploides; algunas veces se originan fetos poliploides en la raza humana, pero fallecen en una fase precoz del desarrollo fetal y se produce un aborto (anomalía genética).