Morgan contribuyó también a los estudios genéticos cuando en 1910 observó diferencias sexuales en la herencia de caracteres, un patrón que se conoce como herencia ligada al sexo. El sexo está determinado por la acción de una pareja de cromosomas; las anomalías del sistema endocrino u otros trastornos pueden alterar la expresión de los caracteres sexuales secundarios, aunque casi nunca invierten totalmente el sexo.
Por ejemplo, una mujer tiene 23 pares de cromosomas, y los componentes de cada par son muy similares; sin embargo, un varón tiene 22 pares iguales de cromosomas y uno con dos cromosomas diferentes en tamaño y estructura; los 22 pares de cromosomas semejantes en mujeres y en hombres se llaman autosomas; el resto de los cromosomas se denomina, en ambos sexos, cromosomas sexuales. En las mujeres los dos cromosomas sexuales idénticos se llaman cromosomas X. En el hombre, uno de los cromosomas sexuales es también un cromosoma X, pero el otro, más pequeño, recibe el nombre de cromosoma Y. Cuando se forman los gametos, cada óvulo producido por la mujer contiene un cromosoma X, pero el espermatozoide generado por el hombre puede contener o un cromosoma X o uno Y. La unión de un óvulo, que siempre contiene un cromosoma X, con un espermatozoide que también tiene un cromosoma X, origina un cigoto con dos X: un descendiente femenino. La unión de un óvulo con un espermatozoide con un cromosoma Y da lugar a un descendiente masculino: este mecanismo sufre modificaciones en diversas plantas y animales.
La longitud aproximada del cromosoma Y es un tercio de la del X, y aparte de su papel en la determinación del sexo masculino, parece que es genéticamente inactivo; por ello, la mayor parte de los genes en el X carecen de su pareja en el Y; se dice que estos genes están ligados al sexo, y tienen un patrón hereditario característico.
Por ejemplo, la enfermedad denominada hemofilia, está producida por un gen recesivo (h) ligado al sexo; una mujer con HH o Hh es normal; una mujer con hh tiene hemofilia. Un hombre nunca es heterocigótico para este gen porque hereda sólo el gen que existe en el cromosoma X; un varón con H es normal; con h padecerá hemofilia.
Cuando un hombre normal (H) y una mujer heterocigótica (Hh) tienen descendencia, las niñas son normales, aunque la mitad de ellas tendrán el gen h (es decir, ninguna de ellas es hh, pero la mitad tendrán el genotipo Hh). Los niños heredan sólo el H o el h; por lo tanto, la mitad de ellos serán hemofílicos; por esta razón, en condiciones normales, una mujer portadora transmitirá la enfermedad a la mitad de sus hijos, y el gen recesivo h a la mitad de sus hijas, quienes a su vez se convierten en portadoras de hemofilia. Se han identificado otras muchas situaciones en los seres humanos, incluida la ceguera para los colores rojo y verde, la miopía hereditaria, la ceguera nocturna y la ictiosis (una enfermedad cutánea) como caracteres ligados al sexo.