Se aplica a la droga u otra sustancia que presenta una probabilidad alta de abuso o adicción, y que no posee aprobación de la FDA para uso médico en los Estados Unidos. El gobierno federal regula de forma estricta las sustancias controladas de clasificación I. Algunos ejemplos son la heroína, la lisergida (LSD) y el éxtasis. Aunque el gobierno federal incluye a la marihuana (Cannabis) como sustancia controlada de clasificación I, algunos estados han aprobado leyes que permiten el uso recreativo y medicinal de la marihuana: también se llama droga de clasificación I.